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FDA-Registrierung
3002965587
 
Letzte Aktualisierung:
04.09.2014

Bestimmung der individuellen Verträglichkeit der Chemotherapie bei der Behandlung von Tumor- und Autoimmunerkrankungen

Zytostatika und Immunsuppressiva, die zur Behandlung von Malignitäten (z. B. Leukämien) in der Chemotherapie und zur Therapie von Autoimmunerkrankungen (z. B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen, rheumatoide Arthritis) eingesetzt werden, beeinflussen das Zellwachstum oder die Zellteilung. Sie schädigen vor allem schnell wachsende gesunde Körperzellen sowie Tumorzellen, die eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität besitzen. Die Substanzen sind meist hochtoxisch. Werden sie nicht schnell genug abgebaut und ausgeschieden, kann dies zu schweren Nebenwirkungen, wie Myelosuppression, führen. Für eine medizinische Anwendung der Zytostatika ist es daher nützlich zu wissen, ob bei den Patienten Mutationen vorliegen, die dazu führen, dass die abbauenden Enzyme nicht mehr oder nur noch in geringer Menge gebildet werden bzw. in ihrer Aktivität eingeschränkt sind.

 

Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) und Thiopurine

Thiopurin-Analoga wie Azathiopurin (Imurek, Imuran), 6-Mercaptopurin (Puri Nethol) und 6-Thioguanin (Lanvis) werden zur  Behandlung von Krebserkrankungen, zur Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis sowie in der Transplantationsmedizin eingesetzt.

Die Wirkstoffe sind Prodrugs, die nach ihrer Umwandlung in aktive 6-Thioguanin-Nukleotide (6-TGN) als Substratanaloga in DNA- und RNA-Moleküle eingebaut werden und die Nukleinsäuresynthese inhibieren. Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die S-Methylierung von Thiopurinen und trägt damit über einen alternativen Abbauweg zu deren Inaktivierung bei.

Genetische Varianten im TPMT-Gen führen bei 0,3 % der kaukasischen Bevölkerung zu einer kompletten Enzym-Defizienz und bei etwa 10 % zu einem Enzym mit deutlich herabgesetzter Aktivität. Die TPMT-Allele *2, *3A, *3B und *3C sind die in Europa am häufigsten vorkommenden Genvarianten und gelten als Ursache für 95 % der Fälle mit eingeschränkter TPMT-Funktion.

Bei Patienten, bei denen die Allele *2, *3A, *3B und *3C homozygot bzw. compound heterozygot vorliegen, konnten 10 – 20 fach höhere Konzentrationen an Thioguanin-Nukleotiden im Vergleich zu normalen Metabolisierern nachgewiesen werden. Dies kann zu schweren hämatotoxischen Nebenwirkungen (Leukopenie durch Myelosuppression) unter einer Standarddosierung von Thioguaninen führen. Eine Therapie mit diesen Medikamenten ist daher kontraindiziert. In Abwesenheit therapeutischer Alternativen, wird empfohlen mit 10 % der Normaldosierung zu starten, engmaschige Blutbildkontrollen durchzuführen und regelmäßig die Blutspiegel der Thioguanin-Nukleotide (TGN) zu bestimmen. Bei heterozygoten Merkmalträgern können die TGN-Spiegel ebenfalls leicht erhöht sein, was zu einer Myelosuppression führen kann. Hier wird empfohlen, die Therapie mit einer erniedrigten Dosis (50 % der Normaldosierung) zu beginnen und ebenfalls engmaschige Kontrollen durchzuführen. Außerdem ist zu beachten, dass eine Begleitmedikation z. B. mit Allopurinol, Aminosalicylaten oder NSAIDs die Myelotoxizität noch weiter erhöhen kann. Die engmaschige (z. B. wöchentliche) Überwachung der Leukozytenzahl und wenn möglich der Thioguanin-Nukleotide sollte unabhängig vom Ergebnis der TPMT-Typisierung durchgeführt werden, da nur ein Teil der Leukopenien unter der Therapie durch die TPMT-Defizienz erklärt werden kann. Bei Gabe von Mercaptopurin und Azathioprin bietet sich auch die Bestimmung von Methylmercaptopurin-Nukleotiden (MeMPN) an, die hepatotoxisch sein können [s. Richtlinie CPIC (2011), Update (2013)].

Obwohl auch eine Phänotypisierung durch Messung der TPMT-Aktivität in Erythrozyten möglich ist, empfiehlt die Food and Drug Administration (FDA) eine Genotypisierung vor Beginn einer Therapie mit Azathiopurin, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin, um Risikopatienten zu identifizieren. Bei Bluttransfusionen innerhalb der letzten 3 Monate ist die Genotypisierung die Methode der Wahl. Der Vorteil einer präemptiven TPMT-Testung und einer Genotyp-gesteuerten Anfangsdosierung liegt in der Verhinderung einer akuten Myelosuppression ohne eine unnötige Beeinträchtigung der Krankheitskontrolle.

 

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) und 5-Fluorouracil

Das Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU Hexal, Efudix, Oncofluor) und seine inaktive  Vorläuferform Capecitabin (Xeloda) kommen oft bei Mammakarzinom und kolorektalen Tumoren zum Einsatz. Die Wirkstoffe führen als Basenanaloga direkt zur Hemmung der DNA-Synthese und inhibieren darüber hinaus die Bildung von Pyrimidin-Nukleotiden. Mehr als 80 % der 5-FU-Dosis wird über das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) abgebaut.

Die Exon-14-Skipping-Mutation des DPD-Gens ist die wichtigste genetische Ursache für eine verminderte DPD-Enzymaktivität und wird bei rund einem Viertel aller schweren 5-FU-Toxizitätsfälle gefunden. Patienten mit verminderter DPD-Aktivität metabolisieren 5-Fluorouracil schlechter und haben daher ein hohes Risiko für schwere toxische Nebenwirkung wie Myelosuppression und neurologische Störungen. Jedoch können auch andere Mutationen im DPD-Gen ursächlich für die Hämatotoxizität sein.

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA weist auf die Bedeutung der DPD-Genotypisierung bereits im Vorfeld einer Therapie mit 5-Fluorouracil oder Capecitabin hin. Bei heterozygoten Patienten ist eine Dosisreduktion unter engmaschiger klinischer und labordiagnostischer Überwachung, wie z. B. Blutbildkontrollen, indiziert, während bei homozygoten Patienten, wenn möglich, auf alternative Behandlungsmethoden zurückgegriffen werden sollte.

 

UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) und Irinotecan

Irinotecan (Campto) wird als Chemotherapeutikum vor allem zur Behandlung von kolorektalen Tumoren und dem kleinzelligen Lungenkarzinom eingesetzt. Der aktive Metabolit von Irinotecan, SN-38, wirkt als Topoisomerase I-Inhibitor. Er wird durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) in eine wasserlösliche Zwischenstufe umgewandelt und kann dadurch renal ausgeschieden werden.

Eine Insertion von 2 Basenpaaren in der Promotor-Region des UGT1A1-Gens ([TA]7-Allel; UGT1A1*28) führt zu einer geringeren Transkriptionseffizienz im Vergleich zum [TA]6-Wildtyp-Allel. Bei [TA]7-Homozygotie werden nur noch etwa 30 % an aktivem Enzym im Vergleich zum WT gebildet. Dies führt zu einem eingeschränkten Detoxifikationsprozess. Mehr als 50 % der Patienten dieses Genotyps zeigen gravierende Nebenwirkungen wie schwere Diarrhoe und Immunsuppression (Neutropenie). Das [TA]7-Allel ist bei Europäern weit verbreitet. So besitzen etwa 55 % der Kaukasier den Genotyp [TA]6 / [TA]7 und 11 % den Genotyp [TA]7 / [TA]7.

Darüber hinaus ist das Vorliegen der [TA]7-Genvariante mit dem Gilbert-Syndrom (Morbus Meulengracht) sowie dem Crigler-Najjar-Syndrom Typ II (signifikant erhöhte Bilirubinwerte im Serum) assoziiert.

Die Food and Drug Administration (FDA) empfiehlt in ihren Richtlinien die Bestimmung des UGT1A1-Genotyps vor Beginn einer Therapie mit Irinotecan und eine geringere Anfangsdosierung des Wirkstoffes bei Patienten mit [TA]7 / [TA]7, um das Auftreten von toxischen Nebenwirkungen zu vermeiden.

 

Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) und Methotrexat

Methotrexat (MTX, Lantarel, Metex) wird als Zytostatikum (Antimetabolit) in der Therapie von Leukämien und weiteren Krebserkrankungen, zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie zur Immunsuppression nach Transplantationen angewandt. Das Medikament greift in den Folsäure-Stoffwechsel ein, an dem auch das Enzym Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) beteiligt ist.

Bei etwa 40 – 50 % der Bevölkerung in Europa liegen Mutationen im MTHFR-Gen vor, die die Wirksamkeit des Enzyms stark einschränken. Abhängig davon, ob die Mutation im homozygoten oder im heterozygoten Zustand vorliegt, beträgt die Restaktivität des Enzyms 35 – 60 %. Bei diesen Patienten ist das Risiko nach Gabe von Methotrexat unter schweren, teils letalen Nebenwirkungen wie Panzytopenie und Leber- bzw. Nierenversagen zu leiden, deutlich erhöht.

Darüber hinaus kann ein Mangel des Enzyms zu Hyperhomocysteinämie führen und neben anderen Faktoren das Risiko für Arteriosklerose und Thrombosen erhöhen. Bei Schwangeren wird ein MTHFR-Mangel und der daraus resultierende erhöhte Homocysteinspiegel mit Fehlbildungen (Neuralrohrdefekte) in Verbindung gebracht.

Durch einen Gentest vor einer geplanten Methotrexat-Therapie kann festgestellt werden, ob bei einem Patienten eine Mutation im MTHFR-Gen vorliegt. Dies eröffnet die Möglichkeit, die Dosierung des Wirkstoffes individuell anzupassen und durch die zusätzliche Einnahme von Folsäure den Nebenwirkungen vorzubeugen.

 

Methode

PCR + Schmelzkurvenanalyse (TPMT *2, *3A, *3B, *3C)

PCR + Schmelzkurvenanalyse (DPD, Exon 14 Skipping-Mutation)

PCR + Sequenzierung (UGT1A1 *28)

PCR + Schmelzkurvenanalyse (MTHFR, C677T)

 

Probenmaterial und Anforderung

1 x kleines EDTA-Blut-Röhrchen. Postversand möglich.

Die schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten zu allen genetischen Analysen gemäß Gendiagnostikgesetz (GenDG) ist erforderlich.

 

Abrechnung

Eine Abrechnung im kassen- und privatärztlichen Bereich ist möglich.

 

Ansprechpartner

Dr. rer. nat. Tina Stumpp

Tel: +49 (0) 711 6357-266

 

Literatur

1. Sahasranaman et al. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:753-767

2. Becquemont et al. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics 2011;12:113-124

3. Relling et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Thiopurine Methyltransferase Genotype and Thipurine Dosing. Clin Pharmacol Ther 2011;89:387-391

4. Relling et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Thiopurine Methyltransferase Genotype and Thipurine Dosing: 2013 Update Clin Pharmacol Ther 2013;93:324-325

5. Eidens et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase genotyping for 5-Fluorouracil dysmetabolism: Moving towards personalised chemotherapy in patients with cancer. Curr Pharmacogenomics Person Med 2009;7:275-283

6. Palomaki et al. Can UGT1A1 genotyping reduce morbidity and mortality in patients with metastatic colorectal cancer treated with irinotecan? An evidence-based review. Genet Med 2009;11:21-34

7. Ongaro et al. Gene polymorphisms in folate metabolizing enzymes in adult acute lymphoblastic leukemia: effects on methotrexate-related toxicity and survival. Haematologica 2009;94:1391-1398

 

 

 

 

 

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Methylentetrahydrofolat-Reduktase